Şah İsmail yine 913/1507 yılında Alaüddevle üstüne hücum edip Kayseri yakınlarında konaklar. Bunu haber alan Sultan Bayezid Yahya Paşa kumandasındaki askerlerini Engürü’ye yollar, kendisi de Anadolu ve Karaman askerleriyle birlikte Engürü’ye gelir. Bayezid Han, Şah İsmail geri dönünce Engürü’de biraz kalır. Şah İsmail Alaüddevle’yi yenemez, ancak Fırat’ı geçip Diyarbakır’ı zapt eder. 917/1511 yılında Teke ilinde Şeytan Kulu adlı namındaki kişi huruç edip Anadolu’nun çoğu yerini harap eder ve Anadolu Beylerbeyi Karagöz Paşa’yı katleder. Sultan Bayezid Hadım Ali Paşa’yı Şeytan Kulu’nun üzerine yollarsa da Ali Paşa’nın hezimeti üzerine huzursuz olur ve yerine 918/1512 de oğlu Sultan Selim Han’ı tahta çıkarır (Lütfi Paşa ve Tevârih-i Âli Osman, 2001, s. 195-196.Kayhan Atik neşri).
II. Bayezid Şah İsmail’in Anadolu ve Balkanlar’daki Bektaşileri kendi yanına çekme siyasetine karşı tabii ki gerekli tedbiri almakta gecikmemiştir. Bu tedbirlerin en önemlisi Bektaşileri kazanmaya çalışmak olmuştur. Ahmet Yaşar Ocak’ın tespitine göre II. Bayezid Balım Sultan’ı Dimetoka’dan alıp Hacı Bektaş Zaviyesi’nin başına getirerek Bektaşiliği resmen devletin himayesine almıştır. Devlet bu politika ile bir yandan geniş nüfuzlu bu tarikatın desteğini sağlarken diğer yandan da hoşa gitmeyen tutumlara girmesini engelleme veya en azından kontrol altında tutma imkânını sağlamıştır. Bu sayede Safevi politikasının Anadolu’da yoğunlaştığı bu devirde Bektaşiliğin devletin yanında durması sağlanmıştır (Ocak, 2015, s. 476, Özsaray, 2018, s.123).
Osmanlı’nın Avrupa’ya yöneldiği her seferde eğer İran Osmanlı’yı arkadan vurmamış ve Batı ile ittifak etmemiş olsaydı belki de Osmanlı Avrupa’nın tamamını devletin sınırlarına katmış olacaktı. Bu gerçeğe dikkat çeken Batılı tarihçi Fernard Grenerd Asya’nın Yükselişi ve Düşüşü adlı eserinde aynen şöyle diyor:
“Eğer İran’daki bu mezhep ayrılığı olmasaydı ve buna müvazi olarak Türkiye ile sulh içinde münasebetler kurmayı bilseydi kim bilir Avrupa’nın yuvarlanacağı tehlike uçurumunun derinliği ne olurdu. Venedik ve Charles-Quint de dâhil olmak üzere tehdit edilen devletler, zaten kendilerine dönen tekerleğe kuvvet vermek için Kavîm yahut İsfehân (İran) şâhına bol bol elçi göndermek fırsatını kaçırmadılar (Grenerd, 1992, s. 110).
İran’da Safavî devletinin kurulması, Türkiye ile Orta Asya arasındaki her türlü alâka ve münasebetlerin kesilmesine sebep olmuştur. Safavîlerin İran’ı, Anadolu ile Türkistan arasında aşılması güç bir sed oluşturmuştur (Sümer, 1992, s.131). Bu sed İran’daki son Türk Hanedanı olan Kaçar hanedanının 1925 yılında yıkılması ve yönetimin Farslara geçmesi ile birlikte daha da aşılmaz hale gelmiştir.
Tebriz’de tahta oturan Şah İsmâil şehirde Akkoyunlu ailesine ve Sünnî kalmaya direnenlere yönelik büyük bir katliam yaptı. Şiîliği resmî mezhep ilân ederek on iki imam adına hutbe okutup para kestirdi. Ezanı değiştirdi. (İslam tarihinde ezanı ilk değiştiren adam Şah İsmail’dir) Hocası Şemseddin Lâhîcî’yi sadâret makamına getirdi. Bu esnada İran henüz bütünüyle Şiî değildi ve İsmâil’in ortaya çıkışı, İran’ın değişik bölgelerindeki Şiî hükümetleri tarafından desteklenmemişti. Şah İsmâil bir yandan onları iktidarı altına alırken diğer yandan hızlı bir Şiîleştirme politikasına girişti. Bu sırada yeniden toparlanmaya çalışan Elvend Bey’i Tebriz yakınlarında, Akkoyunlu Murad Bey’i de Hemedan yakınlarında Almakulağı savaşında mağlûp etti (908/1503). Böylece Irâk-ı Arab, Horasan ve Hûzistan hariç Akkoyunlu topraklarının büyük bölümünü ele geçirdi. 1504’te Fîrûzkûh bölgesinin hâkimi Hüseyin Kiyâ Çelâvî’yi bertaraf ettikten sonra Fîrûzkûh, Gülhandan ve Asta kalelerini zapt etti. Ardından Mâzenderan, Lâhîcân ve Cürcân hâkimleri şaha gelip itaatlerini bildirdiler. Öte yandan Yezd’de ortaya çıkan ayaklanma da kısa sürede bastırılıp Lala Hüseyin Bey, Yezd hâkimliğine tayin edildi. Şah İsmâil, 1504-1505 kışını İsfahan’da geçirdiği esnada II. Bayezid’in elçileri gelerek onu zaferlerinden dolayı tebrik ettiler.