913 (1507) yılında Şah İsmâil, hâkimiyetini Diyarbekir’e doğru genişletmeye çalışan Dulkadiroğlu Alâüddevle Bey’e karşı yürüdü. Erzincan tarafından hareket edip Osmanlı topraklarına girdi ve Kayseri üzerinden Maraş ve Elbistan’a ulaştı. Alâüddevle Bey savaşa yanaşmayınca Maraş ve Elbistan’ı tahrip ederek Tebriz’e döndü. 914’te (1508) Irâk-ı Arab’a yürüdü. Bağdat hâkimi Pürnek Bârik Bey kızıl başlık giyerek şaha itaatini bildirdiyse de iltifat görmeyeceğini anlayınca şehri terk etti. Bağdat savaşsız zapt edildikten sonra şehirdeki Türkmenlerin büyük bölümü kılıçtan geçirildi. Ardından Kerbelâ, Necef ve Sâmerrâ’ya giden Şah İsmâil on iki imama ait türbeleri tamir ettirdi. Luristan ve Hürremâbâd üzerine sefere çıkıp gulât-ı Şîa’dan sayılan Müşa‘şa‘lar’ı bertaraf etti ve Havîza, Dizfûl, Luristan’ı aldı. Tebriz’e döndükten hemen sonra Şeyh Şah’ın ayaklanmasını bastırıp Şirvan ve çevresine yeniden hâkim oldu.
İran’ın içine düştüğü karışıklıktan istifade eden Özbek Hanı Şeybânî (Şeybak) Han hâkimiyetini Meşhed ve Horasan’a kadar genişletmiş, Kirman’a akınlar düzenlemeye başlamıştı. Şah İsmâil, Şeybânî Han’a elçiler göndererek saldırılardan vazgeçmesini ve İran’a ait toprakları boşaltmasını istedi. Buna karşılık Şeybânî Han, Kızılbaşları tahkir edip hacca gitmek niyetinde olduğunu ve bütün İran topraklarını geçmek istediğini bildiren mektuplar gönderdi. Böylece İran’ı ele geçirmek amacında olduğunu açıkça ortaya koydu. Bunun üzerine Şah İsmâil, Şeybânî Han’ın üzerine yürüdü. Damgan, Gürgân (Esterâbâd) ve Meşhed’i kolaylıkla zapt etti. 916 (1510) yılında yapılan savaşta Şeybânî Han ağır bir yenilgiye uğratılıp savaş meydanında öldürüldü. Merv de Safevîler’in kontrolü altına girdi. Şeybânî Han’dan sonra Özbeklerin başına geçen Ubeydullah Han 1512’de Horasan’a girerek Herat’a kadar olan yerleri ele geçirdiyse de çok geçmeden Şah İsmâil, Horasan’a ordu sevk edip Herat, Belh ve Meşhed’i geri aldı. Dönüşte Safevîlere karşı isyan halinde olan Nesâ ve Ebîverd itaat altına alındı (919/1513).
İran’da meydana gelen ihtilâllar esnasında Osmanlı Devleti’nin sessiz kalması Şah İsmâil’in daha rahat hareket etmesine imkân sağlamıştı. Bununla birlikte Osmanlıların, Anadolu’da bulunan kızılbaş Türkmenlerin Şah İsmâil’in hizmetine girmek için İran’a göç etmelerini engellemeye çalışması ve elebaşlarını yakalayarak cezalandırması Şah İsmâil’i rahatsız etmekteydi. Bu sebeple kendisine düşmanlık besleyen hükümdarların akıbeti hususunda bir uyarı ve meydan okuma işareti olarak Şeybânî Han’ın kesik başını II. Bayezid’e gönderdi. Osmanlı sultanı, devlet adamlarının bu harekete sert cevap verilmesi yolundaki ısrarlı taleplerine rağmen herhangi bir karşılık vermedi. Öte yandan 1511’de Güney Anadolu’daki Tekeli Türkmenleri ayaklanarak İran’a yöneldiler. Osmanlı ordusu ayaklanmayı bastıramadı. Sivas yakınlarında yapılan savaşta Şahkulu Baba Tekeli’nin öldürülmesine rağmen Tekeliler, Erzincan yakınlarında ticaret kervanını yağmaladıktan sonra İran’a ulaşmayı başardılar. Şah İsmâil, Tekelilerin ileri gelenlerini ticaret kervanlarına saldırdıkları gerekçesiyle idam ettirip aşiret mensuplarını diğer Kızılbaş reisleri arasında paylaştırdı. Şah İsmâil’in, askerî gücünü oluşturan Türkmenlerin ağırlık merkezinin Anadolu olması dolayısıyla Osmanlı topraklarına ilgisi devam ediyordu. 1512’de Rumlu Nûr-Ali Halife, kızılbaş Türkmenleri toparlayıp Safevî ordusuna katılmalarını sağlamak amacıyla Anadolu’ya gönderildi. Nûr-Ali, Doğu ve Güneydoğu Anadolu’dan topladığı kızılbaş Türkmenler ile Tokat yakınlarında Osmanlı ordusunu hezimete uğrattı. Tokat’ı kısa bir süre elinde tutarak Şah İsmâil adına sikke kestirdi. Bu olaylar sırasında II. Bayezid’in torunu ve Şehzade Ahmed’in oğlu Murad kızılbaş tacı giyerek Şah İsmâil taraftarları arasında yer aldı.
II. Bayezid’in yerine geçen oğlu Yavuz Sultan Selim, hem devlete sarsılmış olan itibarını yeniden kazandırmak hem de Safevîlerin Anadolu ile olan ilişkilerini kesmek amacıyla savaş hazırlıklarına girişti. Diyarbekir hâkimi olan Ustaclu (Ustacalu) Muhammed Han, Dulkadır ve Memlük askerlerine karşı kazandığı küçük çaplı başarıların etkisiyle Yavuz Sultan Selim’e hakaret dolu bir mektup gönderdi. Ancak iki tarafı savaşa zorlayan asıl sebep, Akkoyunluların Osmanlı Devleti ile sınır durumundaki batı topraklarının kısa bir süre de olsa sahipsiz kalması idi. Şah İsmâil, Akkoyunlu hanedanına son vermesine rağmen İran topraklarında henüz tam hâkimiyet kuramamış, Osmanlı Devleti’nin doğu sınırları güvensizliğe sürüklenmişti. Bu gelişmeler iki taraf arasındaki dinî rekabete bir de siyasal ve stratejik boyut kazandırdı. (Gündüz, TDV. Ansiklopedisi)